基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在防治传染病中展现了显著优势，但mRNA-LNPs疫苗的促炎特性可能会抑制抗原特异性耐受性免疫反应的诱导。作为一种常见的过敏性炎症疾病，哮喘通常依赖一般治疗方法来缓解症状，而难以有效预防疾病的恶化。2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海和王发展团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》（IF=151）上发表了一篇名为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的文章。该研究开发了一种新型脾脏靶向的耐受性mRNA疫苗，旨在通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的新型防治药物提供了创新策略。

在该研究中，作者采用了复合的近岸蛋白mRNA原液，以制备后续LNPs包封所需的完整产品。通过制作含有硬脂酸的LNPs，并共同载入核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），研究发现Cel的加入对LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率未产生显著影响。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析显示，该疫苗能够特异性靶向脾脏与被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取，而Cel的加入并不影响脾脏细胞对LNPs的摄取过程。

使用荧光标记及流式细胞术监测LNPs在脾脏中的分布和细胞摄取情况，结果表明该疫苗具备良好的脾脏靶向性和细胞摄取特性。针对骨髓来源的树突状细胞（BMDCs），研究评估了Cel对其成熟的影响。结果显示，LNPs能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，表现为共刺激分子表达的降低。流式细胞术进一步检测了共刺激分子（CD40、CD80、CD86）及MHC-II的表达，发现该疫苗能诱导BMDCs向耐受性DCs分化，伴随抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）表达的增加及促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）表达的降低。同时，RNA测序分析揭示Cel通过抑制NF-κB信号通路促进耐受性DCs的分化。

在体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共培养，并与CD4+ T细胞共培养后，检测到Cel处理的LNPs能显著诱导Tregs的生成，且这些Tregs具备抑制Th2细胞分化的功能。在体内实验中，通过尾静脉注射疫苗后，允许检测脾脏及肺部Tregs的生成与迁移，结果表明Cel处理的LNPs能够诱导脾脏中特异性Tregs的生成，并使其迁移至肺部以发挥免疫抑制功能。

在使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，疫苗有效评估了对肺部炎症、黏液分泌和免疫细胞浸润的影响。实验结果显示，该疫苗显著减轻了哮喘引起的肺部炎症及黏液分泌，并减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，显著降低了OVA特异性IgE和Th2相关细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）的水平。这表明该疫苗在实验性哮喘中展现出良好的预防效果。

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析肺部与脾脏中的免疫细胞浸润与激活状态，结果显示耐受性疫苗显著减少了肺部单核细胞的浸润，同时增加了Tregs的积累。在脾脏中，疫苗还抑制了DCs、B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的过度激活，并增加了Tregs的数量。这一成果表明该疫苗能够有效调节肺部及脾脏的免疫微环境，从而减轻哮喘的严重程度。

在对Cel进行体外毒性评估时，结果显示并无显著毒性。同时，在体内评估疫苗对主要器官的毒性时，检测血清中的肝肾功能指标未发现明显的器官毒性或肝肾功能异常，表明该疫苗具有优良的生物相容性。这项研究开发了一种针对实验性哮喘的脾脏靶向耐受性mRNA-LNPs疫苗。通过将mRNA与Cel共同载入含硬脂酸的LNPs中，达到了对脾脏的靶向递送，既能够诱导脾脏中的DCs分化为耐受性表型，又能促进抗原特异性调节性Tregs的生成并使其迁移至肺部发挥免疫抑制作用。在过敏性哮喘小鼠模型中，该疫苗显著减轻了哮喘症状、嗜酸性粒细胞的累积及黏液分泌，展示出良好的预防与治疗效果。此外，通过体外及体内的研究结果，该疫苗展现出了优越的生物相容性，为未来临床应用提供了可行性。

尊龙凯时关注生物医疗领域的创新研究，致力于推动新的治疗方案以应对复杂疾病，如过敏性哮喘的有效防治。